中文网站
Gần đây, JAMA Oncology (IF 33.012) đã công bố một kết quả nghiên cứu quan trọng [1] của nhóm nghiên cứu gồm Giáo sư Cai Guo-ring từ Bệnh viện Ung thư Đại học Fudan và Giáo sư Wang Jing từ Bệnh viện Renji thuộc Trường Y Đại học Giao thông Thượng Hải, hợp tác với KUNYUAN BIOLOGY: “Phát hiện sớm bệnh tồn dư phân tử và phân tầng nguy cơ ung thư đại trực tràng giai đoạn I đến III thông qua methyl hóa DNA khối u lưu hành và phân tầng nguy cơ”. Nghiên cứu này là nghiên cứu đa trung tâm đầu tiên trên thế giới áp dụng công nghệ methyl hóa đa gen ctDNA máu dựa trên PCR để dự đoán và theo dõi tái phát ung thư đại trực tràng, cung cấp một lộ trình và giải pháp kỹ thuật tiết kiệm chi phí hơn so với các phương pháp công nghệ phát hiện MRD hiện có, dự kiến sẽ cải thiện đáng kể việc sử dụng lâm sàng trong dự đoán và theo dõi tái phát ung thư đại trực tràng, và cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Nghiên cứu này cũng được tạp chí và các biên tập viên đánh giá cao, được liệt kê là bài báo khuyến nghị quan trọng trong số báo này, và Giáo sư Juan Ruiz-Bañobre từ Tây Ban Nha và Giáo sư Ajay Goel từ Hoa Kỳ đã được mời để xem xét. Nghiên cứu này cũng được GenomeWeb, một phương tiện truyền thông y sinh hàng đầu tại Hoa Kỳ, đưa tin.
Ung thư đại trực tràng (CRC) là một loại ung thư ác tính phổ biến của đường tiêu hóa ở Trung Quốc. Dữ liệu năm 2020 của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) cho thấy 555.000 trường hợp mắc mới ở Trung Quốc chiếm khoảng 1/3 tổng số ca trên thế giới, với tỷ lệ mắc bệnh tăng lên vị trí thứ hai trong số các loại ung thư phổ biến nhất ở Trung Quốc; 286.000 ca tử vong chiếm khoảng 1/3 tổng số ca trên thế giới, xếp thứ năm trong số các nguyên nhân gây tử vong do ung thư ở Trung Quốc. Điều đáng chú ý là trong số các bệnh nhân được chẩn đoán, giai đoạn TNM I, II, III và IV lần lượt chiếm 18,6%, 42,5%, 30,7% và 8,2%. Hơn 80% bệnh nhân ở giai đoạn giữa và cuối, và 44% trong số họ có di căn xa đồng thời hoặc không đồng thời đến gan và phổi, điều này ảnh hưởng nghiêm trọng đến thời gian sống, đe dọa sức khỏe người dân và gây ra gánh nặng kinh tế xã hội nặng nề. Theo thống kê của Trung tâm Ung thư Quốc gia, mức tăng trung bình hàng năm về chi phí điều trị ung thư đại trực tràng ở Trung Quốc là khoảng 6,9% đến 9,2%, và chi phí chăm sóc sức khỏe cá nhân của bệnh nhân trong vòng một năm sau khi chẩn đoán có thể chiếm tới 60% thu nhập gia đình. Bệnh nhân ung thư vừa phải chịu đựng căn bệnh vừa phải chịu áp lực kinh tế rất lớn [2].
Chín mươi phần trăm các tổn thương ung thư đại trực tràng có thể được cắt bỏ bằng phẫu thuật, và khối u được phát hiện càng sớm thì tỷ lệ sống sót sau 5 năm sau phẫu thuật cắt bỏ triệt để càng cao, nhưng tỷ lệ tái phát chung sau phẫu thuật cắt bỏ triệt để vẫn vào khoảng 30%. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm của ung thư đại trực tràng trong dân số Trung Quốc lần lượt là 90,1%, 72,6%, 53,8% và 10,4% đối với các giai đoạn I, II, III và IV.
Bệnh tồn dư tối thiểu (MRD) là nguyên nhân chính gây tái phát khối u sau điều trị triệt để. Trong những năm gần đây, công nghệ phát hiện MRD đối với các khối u rắn đã phát triển nhanh chóng, và một số nghiên cứu quan sát và can thiệp quy mô lớn đã xác nhận rằng tình trạng MRD sau phẫu thuật có thể cho biết nguy cơ tái phát ung thư đại trực tràng sau phẫu thuật. Xét nghiệm ctDNA có ưu điểm là không xâm lấn, đơn giản, nhanh chóng, dễ dàng tiếp cận mẫu và khắc phục được tính không đồng nhất của khối u.
Hướng dẫn của NCCN Hoa Kỳ về ung thư đại tràng và hướng dẫn của CSCO Trung Quốc về ung thư trực tràng đều nêu rõ rằng để xác định nguy cơ tái phát sau phẫu thuật và lựa chọn hóa trị bổ trợ trong ung thư đại tràng, xét nghiệm ctDNA có thể cung cấp thông tin tiên lượng và dự đoán để hỗ trợ các quyết định điều trị bổ trợ cho bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II hoặc III. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu hiện có tập trung vào đột biến ctDNA dựa trên công nghệ giải trình tự thông lượng cao (NGS), có quy trình phức tạp, thời gian thực hiện dài và chi phí cao [3], với khả năng khái quát hóa thấp và tỷ lệ mắc bệnh thấp trong số bệnh nhân ung thư.
Đối với bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn III, việc theo dõi động ctDNA dựa trên NGS có giá lên tới 10.000 đô la cho một lần khám và yêu cầu thời gian chờ đợi lên đến hai tuần. Với xét nghiệm methyl hóa đa gen trong nghiên cứu này, ColonAiQ®, bệnh nhân có thể được theo dõi động ctDNA với chi phí chỉ bằng một phần mười và nhận được kết quả chỉ trong vòng hai ngày.
Theo thống kê, mỗi năm có khoảng 560.000 ca ung thư đại trực tràng mới ở Trung Quốc, trong đó bệnh nhân chủ yếu mắc ung thư đại trực tràng giai đoạn II-III (chiếm khoảng 70%) có nhu cầu cấp thiết hơn về theo dõi động học bệnh tồn dư tối thiểu (MRD), do đó quy mô thị trường theo dõi động học MRD trong ung thư đại trực tràng đạt đến hàng triệu người mỗi năm.
Có thể thấy rằng kết quả nghiên cứu có ý nghĩa khoa học và thực tiễn quan trọng. Thông qua các nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn, có triển vọng, nghiên cứu đã khẳng định công nghệ methyl hóa đa gen ctDNA trong máu dựa trên PCR có thể được sử dụng để dự đoán và theo dõi sự tái phát ung thư đại trực tràng với độ nhạy, tính kịp thời và hiệu quả về chi phí, giúp y học chính xác mang lại lợi ích cho nhiều bệnh nhân ung thư hơn. Nghiên cứu này dựa trên ColonAiQ®, một xét nghiệm methyl hóa đa gen cho ung thư đại trực tràng do KUNY phát triển, giá trị ứng dụng lâm sàng của nó trong sàng lọc và chẩn đoán sớm đã được xác nhận bởi một nghiên cứu lâm sàng trọng điểm.
Tạp chí Gastroenterology (IF33.88), tạp chí quốc tế hàng đầu trong lĩnh vực bệnh lý đường tiêu hóa năm 2021, đã công bố kết quả nghiên cứu đa trung tâm của Bệnh viện Zhongshan thuộc Đại học Fudan, Bệnh viện Ung thư thuộc Đại học Fudan và các cơ sở y tế uy tín khác phối hợp với KUNYAN Biological, khẳng định hiệu quả vượt trội của ColonAiQ® ChangAiQ® trong sàng lọc sớm và chẩn đoán sớm ung thư đại trực tràng, đồng thời bước đầu khám phá tiềm năng ứng dụng trong theo dõi tiên lượng ung thư đại trực tràng.
Để xác thực thêm ứng dụng lâm sàng của việc methyl hóa ctDNA trong phân tầng nguy cơ, hướng dẫn quyết định điều trị và theo dõi tái phát sớm ở bệnh ung thư đại trực tràng giai đoạn I-III, nhóm nghiên cứu đã bao gồm 299 bệnh nhân mắc ung thư đại trực tràng giai đoạn I-III đã trải qua phẫu thuật triệt để và thu thập mẫu máu tại mỗi thời điểm theo dõi (cách nhau ba tháng) trong vòng một tuần trước phẫu thuật, một tháng sau phẫu thuật và trong quá trình điều trị bổ trợ sau phẫu thuật để xét nghiệm ctDNA trong máu động học.
Đầu tiên, người ta nhận thấy rằng xét nghiệm ctDNA có thể dự đoán sớm nguy cơ tái phát ung thư đại trực tràng ở bệnh nhân, cả trước và sau phẫu thuật. Bệnh nhân dương tính với ctDNA trước phẫu thuật có xác suất tái phát sau phẫu thuật cao hơn so với bệnh nhân âm tính với ctDNA trước phẫu thuật (22,0% > 4,7%). Xét nghiệm ctDNA sớm sau phẫu thuật vẫn dự đoán được nguy cơ tái phát: một tháng sau khi cắt bỏ triệt để, bệnh nhân dương tính với ctDNA có khả năng tái phát cao gấp 17,5 lần so với bệnh nhân âm tính; nhóm nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng xét nghiệm kết hợp ctDNA và CEA cải thiện nhẹ hiệu quả trong việc phát hiện tái phát (AUC=0,849), nhưng sự khác biệt không đáng kể so với chỉ xét nghiệm ctDNA đơn thuần (AUC=0,839).
Phân loại giai đoạn lâm sàng kết hợp với các yếu tố nguy cơ hiện là cơ sở chính để phân tầng nguy cơ cho bệnh nhân ung thư, và trong mô hình hiện tại, một số lượng lớn bệnh nhân vẫn tái phát [4], và cần có các công cụ phân tầng tốt hơn vì tình trạng điều trị quá mức và điều trị chưa đầy đủ cùng tồn tại trong lâm sàng. Dựa trên điều này, nhóm nghiên cứu đã phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn III thành các nhóm nhỏ khác nhau dựa trên đánh giá nguy cơ tái phát lâm sàng (nguy cơ cao (T4/N2) và nguy cơ thấp (T1-3N1)) và thời gian điều trị bổ trợ (3/6 tháng). Phân tích cho thấy bệnh nhân trong nhóm nguy cơ cao có kết quả xét nghiệm ctDNA dương tính có tỷ lệ tái phát thấp hơn nếu được điều trị bổ trợ trong sáu tháng; trong nhóm nguy cơ thấp có kết quả xét nghiệm ctDNA dương tính, không có sự khác biệt đáng kể giữa chu kỳ điều trị bổ trợ và kết quả của bệnh nhân; trong khi bệnh nhân có kết quả xét nghiệm ctDNA âm tính có tiên lượng tốt hơn đáng kể so với bệnh nhân có kết quả xét nghiệm ctDNA dương tính và thời gian không tái phát sau phẫu thuật (RFS) dài hơn; ung thư đại trực tràng giai đoạn I và giai đoạn II nguy cơ thấp. Tất cả bệnh nhân có kết quả xét nghiệm ctDNA âm tính đều không tái phát trong vòng hai năm; Do đó, việc tích hợp ctDNA với các đặc điểm lâm sàng được kỳ vọng sẽ tối ưu hóa hơn nữa việc phân tầng nguy cơ và dự đoán khả năng tái phát tốt hơn.
Hình 1. Phân tích ctDNA huyết tương tại POM1 để phát hiện sớm sự tái phát ung thư đại trực tràng.
Các kết quả tiếp theo của xét nghiệm ctDNA động cho thấy nguy cơ tái phát cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có kết quả xét nghiệm ctDNA động dương tính so với những bệnh nhân có kết quả ctDNA âm tính trong giai đoạn theo dõi tái phát bệnh sau điều trị dứt điểm (sau phẫu thuật triệt để + liệu pháp bổ trợ) (Hình 3ACD), và ctDNA có thể chỉ ra sự tái phát khối u sớm hơn tới 20 tháng so với hình ảnh học (Hình 3B), mang lại khả năng phát hiện sớm sự tái phát bệnh và can thiệp kịp thời.
Hình 2. Phân tích ctDNA dựa trên nhóm đối tượng theo dõi dọc để phát hiện sự tái phát ung thư đại trực tràng.
“Nhiều nghiên cứu y học chuyển dịch trong ung thư đại trực tràng đang dẫn đầu lĩnh vực này, đặc biệt là xét nghiệm MRD dựa trên ctDNA cho thấy tiềm năng to lớn trong việc nâng cao quản lý hậu phẫu cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng bằng cách cho phép phân tầng nguy cơ tái phát, hướng dẫn quyết định điều trị và theo dõi tái phát sớm.
Ưu điểm của việc lựa chọn methyl hóa DNA làm dấu ấn MRD mới so với phát hiện đột biến là nó không yêu cầu sàng lọc giải trình tự toàn bộ hệ gen của mô khối u, được sử dụng trực tiếp cho xét nghiệm máu và tránh được kết quả dương tính giả do phát hiện các đột biến soma bắt nguồn từ mô bình thường, bệnh lành tính và bệnh tạo máu dòng vô tính.
Nghiên cứu này và các nghiên cứu liên quan khác khẳng định rằng xét nghiệm MRD dựa trên ctDNA là yếu tố nguy cơ độc lập quan trọng nhất đối với sự tái phát ung thư đại trực tràng giai đoạn I-III và có thể được sử dụng để hướng dẫn các quyết định điều trị, bao gồm cả việc “tăng cường” và “giảm cường độ” liệu pháp bổ trợ. MRD là yếu tố nguy cơ độc lập quan trọng nhất đối với sự tái phát sau phẫu thuật ung thư đại trực tràng giai đoạn I-III.
Lĩnh vực MRD đang phát triển nhanh chóng với một số xét nghiệm tiên tiến, có độ nhạy và độ đặc hiệu cao dựa trên di truyền học biểu sinh (methyl hóa DNA và phân tích đoạn DNA) và di truyền học gen (giải trình tự mục tiêu siêu sâu hoặc giải trình tự toàn bộ hệ gen). Chúng tôi kỳ vọng rằng ColonAiQ® sẽ tiếp tục tổ chức các nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn và có thể trở thành một chỉ số mới trong xét nghiệm MRD, kết hợp tính dễ tiếp cận, hiệu suất cao và giá cả phải chăng, có thể được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng thường quy.”
Tài liệu tham khảo
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Phát hiện sớm bệnh tồn dư phân tử và phân tầng nguy cơ ung thư đại trực tràng giai đoạn I đến III thông qua quá trình methyl hóa DNA khối u lưu hành. JAMA Oncol. 20 tháng 4 năm 2023.
[2] “Gánh nặng bệnh ung thư trực tràng trong dân số Trung Quốc: liệu nó có thay đổi trong những năm gần đây không? , Tạp chí Dịch tễ học Trung Quốc, Tập 41, Số 10, tháng 10 năm 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Giải trình tự thế hệ tiếp theo nhắm mục tiêu DNA khối u lưu hành để theo dõi bệnh tồn dư tối thiểu trong ung thư đại tràng khu trú. Ann Oncol. Ngày 1 tháng 11 năm 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Hoàn thiện liệu pháp bổ trợ cho ung thư đại tràng không di căn, các tiêu chuẩn và triển vọng mới. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Thời gian đăng bài: 28/04/2023
Cài đặt quyền riêng tư